Farmakologiska egenskaper hos dexmedetomidin och dess tillämpning i postoperativt delirium hos äldre patienter

Postoperativt delirium hänvisar till det delirium som uppstår hos patienter efter att ha genomgått kirurgiska ingrepp. Dess främsta kännetecken är störningar i medvetandenivåer och kognitiv funktionsnedsättning, med stora fluktuationer i tillståndet och ett relativt kort sjukdomsförlopp. Dexmedetomidin (DEX) är en ny typ av lugnande hypnotisk läkemedel som har effekterna att hämma det sympatiska nervsystemet, sedering, måttlig analgesi, minska anestesidosen och minska postoperativt delirium.

Under de senaste åren har dexmedetomidin använts i allt större utsträckning för att förebygga och behandla postoperativt delirium (POD) hos äldre patienter. Den här artikeln sammanfattar och sammanfattar de farmakologiska egenskaperna hos dexmedetomidin och dess relaterade tillämpningar vid postoperativt delirium hos äldre patienter. Delirium är en vanlig komplikation efter en större operation. Enligt litteraturrapporter är incidensen av postoperativt delirium hos äldre patienter över 65 år så hög som 54,4 %, signifikant högre än allvarliga postoperativa komplikationer som hjärtinfarkt och andningssvikt.

Förekomsten av postoperativt delirium kan ha en rad negativa effekter på patienter, inklusive förlängd vistelse på intensivvårdsavdelningen, ökade kostnader för sjukhusvistelse, ökad förekomst av perioperativa komplikationer och långvarig försämring av kognitiv funktion. Dexmedetomidin är ett mycket selektivt läkemedel α 2-receptoragonister kan verka på det centrala respektive perifera nervsystemet, utöva goda ångestdämpande, sedativa hypnotiska, måttliga smärtstillande och andra effekter. De används i stor utsträckning i klinisk praxis som lugnande adjuvans för trakeal intubation hos kirurgiska patienter, anestesiunderhåll och mekanisk ventilation hos ICU-patienter.

Många litteratur har bekräftat att dexmedetomidin har antiinflammatoriska och neuroprotektiva effekter, vilket effektivt kan lindra cerebral ischemi-reperfusionsskada och minska förekomsten av postoperativt delirium. En nyligen genomförd studie fann att i en placebokontrollerad studie av dexmedetomidin och saltlösning kan användningen av dexmedetomidin minska förekomsten av postoperativt delirium hos äldre patienter som genomgår icke-hjärtkirurgi med 50 % jämfört med kontrollgruppen. Denna artikel sammanfattar en serie relevant information om dexmedetomidinhydroklorids farmakologiska egenskaper och dess tillämpning vid postoperativt delirium hos äldre patienter, för att ge mer omfattande vägledning i kliniskt arbete.

1. Postoperativt delirium

Postoperativt delirium är en hjärndysfunktion som orsakas av olika faktorer, inklusive hög ålder, preoperativ kognitiv försämring, komorbiditeter med andra sjukdomar och traumatisk stress, som alla kan öka förekomsten av postoperativt delirium. Postoperativt delirium visar sig huvudsakligen som störning av medvetandenivån, uppmärksamhetsbrist och kognitiv funktionsnedsättning. Dess kliniska manifestationer har två distinkta egenskaper, nämligen akut debut och fluktuerande sjukdomsförlopp. Akut debut hänvisar till plötsligt debut av symtom inom timmar eller dagar.

Fluktuationer i tillståndet avser symtom som ofta uppträder, försvinner, förvärras eller lindras inom 24 timmar, med betydande fluktuationer och en mellanliggande period av vakenhet. Incidensen av postoperativt delirium hos äldre patienter är hög, men kliniska studier har visat att 40 % av postoperativt delirium kan förebyggas. För patienter som redan har upplevt postoperativt delirium, bör principen om tidig upptäckt och behandling följas, med största ansträngning för att minska svårighetsgraden av delirium och förkorta varaktigheten av delirium. För närvarande finns det ingen tydlig konsensus om patogenesen av delirium. De allmänt studerade och erkända teorierna inkluderar teorin om inflammatorisk respons, teori om stressrespons, teori om dygnsrytm och kolinerg teori.

2. Farmakologiska egenskaper hos dexmedetomidin

Dexmedetomidin, kemiskt namn 4-[(1S)-1-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-1H-imidazol, är den högerhänta enantiomeren av medetomidin och är ett vanligt högt val i klinisk praxis α 2 adrenerga receptoragonister har ångestdämpande, lugnande, hypnotiska och smärtstillande effekter.

2.1 Effekter på det centrala nervsystemet: De sedativa och hypnotiska effekterna av dexmedetomidin manifesteras genom dess verkan på hjärnstammens locus coeruleus α 2 receptorer producerar fysiologiska sömnsvar. Den analgetiska effekten av dexmedetomidin uppnås genom att verka på locus coeruleus, ryggmärgen och perifera organ α Implementerad genom 2 receptorer.

En studie om hjärntumörkirurgi visade att de sedativa och smärtstillande effekterna av dexmedetomidin kan minska hjärnans ämnesomsättning och cerebralt blodflöde hos patienter med hjärntumörer, lägre intrakraniellt tryck, underlätta tidig extubation efter operation och även minska användningen av anestetika och opioidläkemedel. . Förutom konventionella lugnande, hypnotiska, ångestdämpande och smärtstillande effekter har dexmedetomidin också vissa neuroprotektiva effekter på hjärnan (mekanismen för dexmedetomidins neuroprotektiva effekter kommer att utvecklas i detalj nedan).

2.2 Effekter på andningsorganen: Dexmedetomidin har en mild effekt på andningsorganen samtidigt som det utövar lugnande och hypnotiska effekter. Denna lugnande och hypnotiska effekt liknar fysiologisk sömn, och ventilationsförändringarna liknar också normal sömn, så det blir mindre andningsdepression. I ett experiment som jämförde blodkoncentrationerna av remifentanil och dexmedetomidin in vivo, nådde blodkoncentrationen av dexmedetomidin 2,4 μ G/L, ingen andningshämmande effekt av dexmedetomidin har observerats. Dexmedetomidin kan dock orsaka luftvägsobstruktion genom att slappna av spänningen i svalgmusklerna, och noggrann observation är fortfarande nödvändig vid klinisk medicinering för att undvika biverkningar.

2.3 Effekter på det kardiovaskulära systemet: Effekterna av dexmedetomidin på det kardiovaskulära systemet manifesteras huvudsakligen i minskad hjärtfrekvens och minskat systemiskt vaskulärt motstånd, vilket leder till minskad hjärtminutvolym och hypotoni. Effekten av dexmedetomidin på blodtrycket kan visa sig som en dubbelriktad effekt, med låga koncentrationer av dexmedetomidin som sänker blodtrycket och höga koncentrationer av dexmedetomidin ökar hypertoni.

De vanligaste biverkningarna av dexmedetomidin är förekomsten av kardiovaskulära biverkningar, huvudsakligen inklusive hypotoni och bradykardi. Den främsta orsaken är att dexmedetomidin stimulerar hjärtats α 2-receptorer hämmar det sympatiska nervsystemet, vilket leder till reflexiv bradykardi och uppkomsten av hypotoni. För biverkningar som hypotoni och bradykardi orsakad av dexmedetomidin inkluderar behandlingsmetoder huvudsakligen att sakta ner eller stoppa läkemedelsinfusionen, påskynda vätskeersättningen, höja de nedre extremiteterna och använda vasopressorläkemedel (såsom atropin och glukuroniumbromid). Dessutom har forskning funnit att dexmedetomidin också har en viss skyddande effekt på ischemiskt myokard efter koronar blodflödesocklusion.

3. Användning och brister hos traditionella läkemedel vid postoperativt delirium hos äldre patienter

3.1 Antipsykotiska läkemedel: Tidigare studier har funnit att lågdos haloperidol kan minska förekomsten av postoperativt delirium hos äldre patienter på intensivvårdsavdelningen. Med utvecklingen av diagnostisk teknologi och multicenter, storskalig forskning, har forskningsresultat på senare år visat att haloperidol inte kan minska förekomsten av delirium hos kritiskt sjuka äldre patienter, och inte heller kan det förbättra den kortsiktiga överlevnaden för äldre patienter. som redan har upplevt postoperativt delirium. Haloperidol har biverkningar på det centrala nervsystemet och det kardiovaskulära systemet under användning, såsom reaktioner i det extravertebrala systemet, förlängning av QT-intervallet, arytmi, hypotoni, etc. Därför rekommenderas det inte i klinisk praxis att använda denna typ av läkemedel som rutinmedicinering för att förhindra delirium.

3.2 Kolinesterashämmare: Även om flera studier har visat en korrelation mellan kolinerg brist och delirium, har flera studier visat att kolinesterashämmare inte har någon effekt på att förebygga postoperativt delirium hos äldre patienter. För närvarande förespråkas inte användningen av kolinesterashämmare i klinisk praxis för förebyggande och behandling av postoperativt delirium hos äldre patienter.

3.3 Bensodiazepinläkemedel: För delirium orsakat av alkoholabstinens eller bensodiazepinläkemedelsabstinens kan detta läkemedel användas. För vanliga deliriepatienter eller högriskdeliriepatienter som inte har alkoholabstinens eller bensodiazepinläkemedelabstinens, kan användningen av detta läkemedel öka risken för delirium. Därför rekommenderas det inte att använda denna typ av medicin för rutinbehandling av delirium.

4. Användning och fördelar med dexmedetomidin vid postoperativt delirium hos äldre patienter

4.1 Neuroskydd av hjärnan: Som en ny typ av lugnande och hypnotiska läkemedel används dexmedetomidin i allt större utsträckning i klinisk praxis. Hoffman et al. fann för första gången i djurförsök att dexmedetomidin har en neuroprotektiv effekt på hjärnan, vilket kan vara α 2-adrenerg antagonist atemizol reverserar. En randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie av Su et al. fann att profylaktisk användning av lågdos dexmedetomidin (0-1 per timme) μ G/kg effektivt kan minska förekomsten av delirium hos äldre intensivvårdspatienter 7 dagar efter operationen.

Carrasco et al. fann att jämfört med haloperidol kan dexmedetomidin förkorta vistelsetiden och minska förekomsten av delirium hos patienter utan mekanisk ventilation på intensivvårdsavdelningen. För närvarande finns det många studier om skyddsmekanismen för dexmedetomidin på hjärnans nerver. Ett stort antal litteratur har bekräftat att dexmedetomidin huvudsakligen utövar neuroprotektiva effekter på hjärnan genom att hämma sympatisk nervaktivitet, minska katekolaminkoncentrationen, hämma glutamatfrisättning och reglera cellapoptos.

4.1.1 Hämning av aktiviteten i det sympatiska nervsystemet: sänkning av katekolaminkoncentrationen: Dexmedetomidin kan både hämma aktiviteten i det sympatiska nervsystemet och verka direkt på cellkropparna och dendriterna av monoaminneuroner i hjärnans α 2-receptorer minskar frisättningen av katekolaminer från noradrenalin nervändar. Dexmedetomidin kan minska frisättningen av inflammatoriska faktorer och cytokiner hos endotoxininducerade chockråttor genom att hämma det sympatiska nervsystemet och minska stressreaktioner i kroppen. Dexmedetomidin kan lindra vaskulär spasm orsakad av subaraknoidal blödning hos kaniner genom att hämma frisättningen av katekolaminer i hjärnvävnad och har en skyddande effekt på hjärnskada.

4.1.2 Balanserad kalciumjonkoncentration: Hämning av glutamatfrisättning: Ischemi och hypoxi kan orsaka frisättning av excitatoriska aminosyror (som glutamat) i hjärnan. Höga koncentrationer av glutamat kan orsaka överdriven excitation av N-metyl-D-aspartatreceptorer i neuroner, vilket leder till kalciumjoninflöde och aktivering av kalciumberoende proteaser, vilket orsakar skador på cytoskelett och fria radikaler. Dexmedetomidin kan aktivera det presynaptiska membranet α 2-AR, hämmar spänningsstyrda kalciumkanaler av N-typ och direkt hämmar kalciumjoninflöde; Samtidigt kan den också öppna utåtriktade kaliumkanaler, depolarisera det presynaptiska membranet, indirekt hämma kalciumjoninflöde och därmed hämma frisättningen av glutamat.

4.1.3 Reglering av cellapoptos: Cellapoptos är en aktiv programmerad död av flercelliga organismer kontrollerade av flera gener, huvudsakligen involverande kaspas-1, kaspas-3, etc. Ett fristående experiment fann att dexmedetomidin kan hämma uttrycket av kaspas-3, förhindra dess inverkan på långvarig neurokognitiv funktion och lindra ischemi-reperfusionsskada i råttlungor.

4.2 Minskad anestesidos: Dexmetomidin används ofta som ett anestesitillägg i klinisk praxis och har en synergistisk effekt med inhalerade anestetika, propofol, midazolam och opioider. När det används tillsammans kan det minska dosen av andra anestesimedel. Enligt litteraturrapporter kan inhalationsanestetika som sevofluran och isofluran öka permeabiliteten för blod-hjärnbarriären (BBB), och därigenom främja förekomsten och progressionen av postoperativt delirium.

Dexmedetomidin aktiverar det centrala nervsystemet α 2 receptorer kan förbättra dysfunktionen av hypotalamus hypofys adrenal axel (HPA), försvaga stressrespons och lindra skador på sensoriska och motoriska system efter sevofluran anestesi.

4.3 Bibehålla hemodynamisk stabilitet: Äldre patienter, särskilt de med samtidiga sjukdomar som hypertoni och kranskärlssjukdom, bör vara uppmärksam på att bibehålla hemodynamisk stabilitet under operationen för att undvika drastiska fluktuationer i blodtrycket. Vid kraniotomikirurgi kan stark smärtstimulering aktivera det sympatiska nervsystemet, vilket orsakar en signifikant ökning av blodtrycket och intrakraniellt tryck. Sanders et al.s forskning har visat att administrering av dexmedetomidin till patienter med generell anestesi som genomgår intrakraniell tumörresektion kan minska allvarliga hemodynamiska fluktuationer under kraniotomi, hårbottendissektion och andra procedurer, samt minska dosen av antihypertensiva läkemedel.

5. Rekommenderad metod och dosering av dexmedetomidin för postoperativt delirium hos äldre patienter

Både intraoperativ adjuvant sedering och postoperativ ICU-sedation med dexmedetomidin har visat sig minska förekomsten av postoperativt delirium hos äldre patienter och förkorta varaktigheten av postoperativt delirium. Europeiska unionen har godkänt dexmedetomidin för sedering hos vuxna patienter. Den vanligaste biverkningen vid infusion av dexmedetomidin är förekomsten av kardiovaskulära händelser, huvudsakligen inklusive hypotoni och bradykardi. Vid klinisk användning bör noggrann uppmärksamhet ägnas åt förekomsten av hypotoni och bradykardi hos patienter. Även om sådana situationer har låg förekomst i klinisk praxis, bör de ändå tas på allvar och förhindras för att undvika att framkalla hjärtstopp. Äldre människor upplever ofta en försämrad njurfunktion. Vid användning av dexmedetomidin, som huvudsakligen utsöndras via njurarna, bör en långsam injektionsbelastning på 0,5 övervägas för timing av μ G/kg, infusion i mer än 10 minuter eller ingen belastning används för att förebygga.